Даклатасвир саров

Противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С.

Даклатасвира гидрохлорид представляет собой вещество от белого до желтого Даклатасвир саров цвета. Молекулярная масса 738,88 (свободное основание). Легко растворим в гипатит с китайский асунопревир купить в россии воде (>700 мг/мл).

Фармакологическое действие - противовирусное.

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С и не обладает выраженной активностью против других РНК - и ДНК -содержащих вирусов, включая ВИЧ. Даклатасвир является ингибитором как получить бесплатное лечение гепатита c неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, Даклатасвир саров необходимого для репликации вируса гепатита C, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro. и данных компьютерного моделирования показано, что даклатаcвир софосбувир даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функции белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является мощным Даклатасвир саров пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации где можно купить софосбувир (50% снижение, EC50 ) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения EC50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нмоль/л при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нмоль/л при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С Даклатасвир саров генотипа египетский софосбувир купить 2а (JFH-1) при значении EC50 равном 0,02 нмоль/л. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 ч, на 3,2 log10 МЕ /мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление даклинза инструкция по применению цена противовирусного действия даклатасвира при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, Даклатасвир саров ненуклеозидными ингибиторами вируса гепатита С NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами ЛС не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Применение вещества Даклатасвир

Резистентность в кульутре печеночный гепатит клеток

Ограничения к применению

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита С 1–6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. Замены L31V и Y93H Даклатасвир саров являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и У93С/H/N были часто иммунный гепатит наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 <1 нмоль/л для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нмоль/л для Y93N). Принципы возникновения, резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения профилактика вич вирусных гепатитов резистентности, Даклатасвир саров наблюдаемыми in vitro .

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма вируса гепатита С на терапию. В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A кровь на гепатит сколько делается полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир. В клинических исследованиях II–III Даклатасвир саров фазы эффективность комбинации даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% (48/119) даклатасвир саратов пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14 и 4% для L31 отдельно, 10% для Y93H отдельно и Даклатасвир саров 0,5% для L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности даклатасвир Серпухов при исходной замене NS5A в 16% случаев наблюдалась замена только L31, в 38% — замена только Y93H и в 2% — замена L31 + Y93H.

Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин. Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование в исследовании данной комбинации, у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с даклатасвир нохоля резистентностью к даклатасвиру. Из Даклатасвир саров этих 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность, и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1a имелись замены NS5A L31M и у 1 пациента — NS5A Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A L31M даклатасвир Инница на исходном уровне).

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией Даклатасвир саров вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент даклатасвир Львовы изменчивости, %) Cmax даклатасвира составляло 1534 (58%) нг/мл, AUC 0–24 — 14122 (70%) нг·ч/мл и Cmin — 232 (83%) нг/мл.

Всасывание. Абсорбция быстрая. Cmax даклатасвира наблюдается через 1–2 ч после приема внутрь. AUC. Даклатасвир саров Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, даклатасвир Новогрудок стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4-й день применения внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике даклатасвира у больных гепатитом В и здоровых добровольцев. Исследования in vitro. проведенные с человеческими клетками Caco-2, показали, что даклатасвир является субстратом P-gp. Абсолютная даклатасвир Горно-Алтайске биодоступность даклатасвира составляет Даклатасвир саров 67%.

В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Сmax даклатасвира в крови на 28% и AUC на 23%. Прием даклатасвир Аксаково даклатасвира после легкого приема пищи (275 ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял его концентрацию в крови.

Распределение. Vss даклатасвира Даклатасвир саров после однократного в/в введения 100 мкг составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 до 100 мг) и составляет даклатасвир Большом Болдино 99%.

Метаболизм. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A. при этом CYP3A является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества Даклатасвир саров отсутствуют.

Выведение. После перорального приема даклатасвир Анциферово здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченного радиоактивным углеродом ( 14 C-даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом гепатита С, T1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые даклатасвир Шемурше принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим в/в введением 100 Даклатасвир саров мкг 13 C, 15 N-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек. Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией вируса гепатита С и нормальной функцией почек ( Cl креатинина 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией вируса гепатита С софосбувир благовещенск с нарушениями функции почек ( Cl креатинина 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26, 60 и 80% (несвязанная AUC — 18, 39 и 51%) соответственно. У пациентов с терминальной Даклатасвир саров стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной — на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной софосбувир Гаджиево функцией почек. Статистический популяционный анализ данных пациентов с инфекцией вируса гепатита С показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени Даклатасвир саров связывания даклатасвира с белками софосбувир Инза плазмы, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменение дозы даклатасвира у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности софосбувир без денег (классы A–С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без Даклатасвир саров нарушения функции печени. Значения Cmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было софосбувир Николаичах клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях принимали участие Даклатасвир саров пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 — в возрасте 75 лет и старше). Изменение фармакокинетики, а также профилей софосбувир Загорянском эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол. Наблюдаются различия в общем клиренсе ( Cl /F) даклатасвира, при этом Cl /F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным Даклатасвир саров заболеванием печени софосбувир Заринске (включая цирроз) в следующих комбинациях:

Противопоказания

- с асунапревиром, у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;

- с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

Даклатасвир не должен применяться в виде монотерапии.

Гиперчувствительность к даклатасвиру.

В комбинации с сильными софосбувир Змиевке индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в Даклатасвир саров крови и снижения эффективности), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные ЛС (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные ЛС (на основе зверобоя продырявленного, софосбувир Ворге Hypericum perforatum ).

Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на соответствующий Даклатасвир саров препарат).

Наличие противопоказаний к применению ЛС комбинированной схемы — асунапревир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин (см. инструкции по применению софосбувир Усть-Джегуте соответствующих препаратов).

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Поскольку даклатасвир применяется в составе комбинированной терапии, то ее следует применять с Даклатасвир саров осторожностью при софосбувир crack состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого ЛС. входящего в комбинацию (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с некомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение даклатасвира с другими ЛС ледипасвир Краснокаменск может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих Даклатасвир саров веществ других ЛС (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатаcвира в дозах, превышающих рекомендованные ледипасвир Гремячинск терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики), не отмечено негативное влияние на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации даклатасвира (в 25 раз (крысы) и в 72 Даклатасвир саров раза (кролики) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать ледипасвир Самара эффективные методы контрацепции во время лечения даклатасвиром и в течение 5 нед после его завершения.

Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано.

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих Даклатасвир саров плазменные ледипасвир Златоуст материнские концентрации в 1,7–2 раза, поэтому на время лечения даклатасвиром кормление грудью следует прекратить.

Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы ледипасвир Юрюзань терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у Даклатасвир саров самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 ледипасвир Санкт-Петербурге эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 мес после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. Даклатасвир саров При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется ледипасвир Козельске использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому Даклатасвир саров при ледипасвир Шовгеновском применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием ЛС. входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, ледипасвир Гудермезе пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных ЛС .

Безопасность Даклатасвир саров применения даклатасвира оценивалась в 5 клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг даклатасвира 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по асунапревир Елизово безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4 исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее Даклатасвир саров распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир Чулым асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести; 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления; 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были Даклатасвир саров асунапревир Рудня повышение активности AЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 нед лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию. НЛP, возникавшие у больше или равно 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации асунапревир Дюртюлах даклатасвир + асунапревир, представлены ниже (побочные реакции, связь которых с применением даклатасвира по Даклатасвир саров крайней мере возможна; объединенные данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения HЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (больше или равно 1/10); часто (больше или равно 1/100 и меньше 1/10).

Побочные действия вещества Даклатасвир

Со асунапревир Острогожске стороны нервной системы: очень часто — головная боль (15%).

Со стороны ЖКТ : часто — диарея (9%), тошнота (8%).

Общие расстройства: очень часто — повышенная утомляемость (12%).

Результаты Даклатасвир саров лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение активности АЛТ (7%), повышение активности асунапревир Костомукше АСТ (5%).

НЛР, возникавшими менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, были кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, асунапревир Крутихе Даклатасвир саров стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД ; боль и суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ. липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревир Залегощи асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со Даклатасвир саров средней продолжительностью терапии 24 нед. Наиболее распространенными HЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми и клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапрепир + пэгинтерферон альфа + асунапревир видео рибавирин, были повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%.). Дополнительными Даклатасвир саров побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести; 6% пациентов перенесли серьезные побочные явления; 5% Даклатасвир саров пациентов прекратили лечение по причине НЛР, при этом наиболее распространенными НЛР, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР Даклатасвир саров были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые среди пациентов с вирусом гепатита С, получавших комбинированное лечение даклатасвиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований в процентах, классифицированные по системе Division of Acquired Даклатасвир саров Immunodeficiency Syndrome, DAIDS. версия 1.0).

Даклатасвир + асунапревир (N=918): повышение активности АЛТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 4%, повышение активности АСТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН ) — 1%.

Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (N=398): повышение активности АЛТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, повышение активности АСТ (выше в 5,1 раза ВГН ) — 3%, Даклатасвир саров повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН ) — 1%.

Следущие тяжелые побочные реакции описаны также в следующих разделах описания:

- тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с софосбувиром и амиодароном (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в Даклатасвир саров этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

В клинических испытаниях принимали участие приблизительно 1900 пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С, получавших даклатасвир в рекомендованной дозе в комбинации с другими ЛС для лечения гепатита С.

В исследовании ALLY-3 152 пациента с инфекцией вирусом гепатита С генотипа 3, ранее не подвергавшихся и Даклатасвир саров подвергавшихся лечению, получали даклатасвир 60 мг 1 раз в день в комбинации с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее распространенными побочными реакциями (с частотой 10% и выше) были головная боль и повышенная утомляемость. Все побочные реакции были от легкой до умеренной степени выраженности. У одного пациента наблюдалась серьезная побочная реакция, связь которой с применением даклатасвира не установлена; отмена терапии по причине побочных реакций не Даклатасвир саров производилась ни у одного пациента.

Побочные реакции, предположительно связанные с лечением даклатасвиром и возникавшие с частотой 5% и выше, наблюдавшиеся в данном исследовании (N=152, в скобках данные в процентах), были следующими: головная боль 21 (14%), повышенная утомляемость 21 (14%), тошнота 12 (8%), диарея 7 (5%).

Изменения лабораторных показателей

Повышение уровня липазы. В исследованиях ALLY-3 у 2% пациентов Даклатасвир саров наблюдалось временное асимптоматическое повышение уровня липазы более чем в 3 раза выше ВГН .

Нарушения сердечной деятельности. У пациентов, получающих амиодарон, которым было назначено лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия для лечения гепатита С, включая даклатасвир, была отмечена тяжелая симптоматическая брадикардия.

Ввиду того, что даклатасвир применяется в составе комбинированных схем Даклатасвир саров лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из ЛС схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4. поэтому умеренные и сильные индукторы CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме крови и его терапевтический эффект. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также Даклатасвир саров субстратом P-gp, но совместного применения ЛС. влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A ), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие ЛС. являющихся субстратами P-gp Даклатасвир саров или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Совместное применение с даклатасвиром противопоказано для следующих ЛС. являющихся сильными индукторами Даклатасвир саров CYP3A (приведен неполный перечень ЛС. индуцирующих CY3A4), т.к. их совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа (см. также «Противопоказания»):

- противоэпилептические ЛС — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- антибактериальные ЛС — рифампицин, рифабутин, рифапентин;

- системные ГКС — дексаметазон;

- растительные Даклатасвир саров ЛС — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ).

Пути введения

Далее суммированы клинические рекомендации для установленных потенциально значимых лекарственных взаимодействий даклатасвира с другими ЛС .

Противовирусные ЛС для лечения гепатита С

Взаимодействие

Асунапревир. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и асунапревира; изменение дозы асунапревира не требуется.

Пэгинтерферон альфа 180 Даклатасвир саров мкг 1 раз Ледипасвир беслане в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутки. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина; изменение дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Симепревир. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и симепревира; изменение дозы даклатасвира и симепревира не требуется.

Софосбувир. Отсутствуют Даклатасвир саров клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и GS (основной метаболит софосбувира); изменение дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.

Телапревир. Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; отсутствуют клинически значимые изменения концентрации телапревира.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ и гепатита B различного механизма действия

Атазанавир/ритонавир. Совместное Даклатасвир саров применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 ингибиторами протеазы ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное Даклатасвир саров применение даклатасвира и дарунавира или лопинавира не рекомендуется.

Боцепревир. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 боцепревиром ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Тенофовир. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и Даклатасвир саров тенофовира; изменение дозы даклатасвира и тенофовира не требуется.

Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ); изменение дозы даклатасвира и НИОТ не требуется.

Эфавиренз. Совместное применение уменьшает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу Даклатасвир саров даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов CYP3A4 .

Этравирин, невирапин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду индукции CY3A4 этравирином и невирапином ожидается уменьшение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.

Рилпивирин. Даклатасвир саров Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и рилпивирина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется.

Ралтегравир, долутегравир (ингибиторы интегразы). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и ингибиторов интегразы в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не Даклатасвир саров требуется.

Энфувиртид (ингибитор слияния). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и энфувиртида в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется.

Маравирок (антагонист CCR5-рецепторов). Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и маравирока в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и Даклатасвир саров маравирока не требуется.

Кобицистат. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 кобицистатом ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Средства, подавляющие кислотообразование

Фармакология

Фамотидин (антагонист H2 -гистаминовых рецепторов). Отсутствуют Даклатасвир саров клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.

Омепразол (ингибитор протонного насоса). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.

Кларитромицин, телитромицин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 антибиотиками ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме Даклатасвир саров крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Эритромицин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 эритромицином ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Совместное применение требует осторожности.

Азитромицин, ципрофлоксацин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически Даклатасвир саров значимых изменений концентрации даклатасвира, азитромицина и ципрофлоксацина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.

Дабигатрана этексилат. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром ожидается увеличение концентрации дабигатрана этексилата в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности в начале применения схем с даклатасвиром у пациентов, получавших Даклатасвир саров дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

Варфарин. Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и варфарина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и варфарина не требуется.

Эсциталопрам ( СИОЗС ). Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и эсциталопрама в плазме крови. Изменение дозы Даклатасвир саров даклатасвира и эсциталопрама не требуется.

Кетоконазол 400 мг. Клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови из-за подавления кетоконазолом CYP3A и P-gp. Дозу даклатасвира следует Асунапревир чекалин уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Итраконазол, позаконазол, вориконазол. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми ЛС Даклатасвир саров ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 .

Флуконазол. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми ЛС ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в плазме крови, не требующее изменение дозы обоих ЛС. Клинически значимых Даклатасвир саров изменений концентрации флуконазола не ожидается.

Дигоксин. Ожидается клинически значимое увеличение концентрации дигоксина в плазме крови из-за подавления P-gp со стороны даклатасвира. Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического Даклатасвир саров эффекта следует использовать титрование дозы.

Дилтиазем, нифедипин, амлодипин. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A БКК ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с БКК следует применять с осторожностью.

Верапамил. Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A и P-gp верапамилом ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в Даклатасвир саров плазме крови. Даклатасвир совместно с верапамилом следует применять с осторожностью.

Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки + норгестимат 0,18/0,215/0,25 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов. Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки + норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в Даклатасвир саров сутки (высокодозированное противозачаточное средство). Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов (по сравнению с применением только низких доз пероральных контрацептивов). Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Циклоспорин 400 мг 1 раз в сутки. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и циклоспорина в плазме крови. Даклатасвир саров Изменение дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется.

Такролимус 5 мг 1 раз в сутки. Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и такролимуса в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и такролимуса не требуется.

Сиролимус, микофенолата мофетил. Взаимодействие не изучалось. Не ожидается клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и иммунодепрессанта в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и Даклатасвир саров иммунодепрессантов не требуется.

Розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин. Даклатасвир повышает концентрацию розувастатина в плазме крови. В отношении других статинов взаимодействие не изучалось, но ожидается увеличение концентрации статинов в плазме крови из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и розувастатина или других Даклатасвир саров субстратов OATP 1B1, OATP 1B3 и BCRP.

Бупренорфин/налоксон, от 8/2 до 24/6 мг 1 раз в день, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день). У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию бупренорфином/налоксоном, не обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике даклатасвира ( AUC. Cmax. Cmin ). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации бупренорфина и норбупренорфина в плазме крови. Даклатасвир саров Изменение дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется.

Метадон 40–120 мг однократно, ежедневная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день). У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию метадоном, не обнаружено клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и R-метадона в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и метадона не требуется.

Мидазолам (5 мг однократно), триазолам, алпразолам. Отсутствуют клинически значимые Даклатасвир саров изменения концентрации мидазолама в плазме крови. В отношении триазолама и алпразолама взаимодействие не изучалось, но не ожидается изменений концентрации этих бензодиазепинов в плазме крови. Изменение дозы мидазолама и других субстратов CYP3A4 не требуется.

Потенциальные лекарственные взаимодействия других ЛС с даклатасвиром

Даклатасвир является субстратом CYP3A. Следовательно, умеренные или сильные индукторы CYP3A могут снижать плазменный Даклатасвир саров уровень и терапевтическую эффективность даклатасвира. Сильные ингибиторы CYP3A (например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) могут увеличивать уровень даклатасвира в плазме крови.

Потенциальные лекарственные взаимодействия даклатасвира с другими ЛС

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира Даклатасвир саров может увеличить системную экспозицию ЛС. являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1 или 1B3 или BCRP, что может привести к пролонгации их терапевтического действия или побочных эффектов.

Установленные или потенциально значимые лекарственные взаимодействия

Клинические рекомендации по совместному применению даклатасвира и других ЛС с установленными или потенциально значимыми лекарственными взаимодействиями приведены ниже (см. Даклатасвир саров «Противопоказания». Буквой a помечены комбинации, взаимодействия с которыми изучены в ходе клинических исследований).

Сильные ингибиторы CYP3A . Атазанавир/ритонавир a. кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол a. нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телитромицин, вориконазол — увеличивают концентрацию даклатасвира в плазме крови; рекомендуется уменьшение дозы даклатасвира до 30 мг 1 раз в день при совместном применении с сильными Даклатасвир саров ингибиторами CYP3A .

Умеренные ингибиторы CYP3A . Атазанавир, ципрофлоксацин, дарунавир/ритонавир, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, верапамил — увеличивают концентрацию даклатасвира в плазме крови; рекомендуется мониторинг побочных действий даклатасвира.

Умеренные индукторы CYP3A . Бозентан, дексаметазон, эфавиренз a. этравирин, модафинил, нафциллин, рифапентин — уменьшают концентрацию даклатасвира в плазме крови; Даклатасвир саров рекомендуется увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в день при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A .

Антикоагулянты. Даклатасвир увеличивает концентрацию дабигатрана этексилата в плазме крови; сочетанное применение даклатасвира с дабигатрана этексилатом не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью. Конкретные рекомендации указаны в инструкции на применение дабигатрана.

- антиаритмическое средство амиодарон — Даклатасвир саров эффекты неизвестны; совместное применение амиодарона с комбинацией даклатасвир + софосбувир не рекомендуется, т.к. может привести к тяжелой симптоматической брадикардии. Механизм этого явления неизвестен. При необходимости совместного применения рекомендуется контроль сердечной деятельности (см. «Побочные действия»);

- антиаритмическое средство дигоксин — даклатасвир увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови. Пациентам, уже получающим Даклатасвир саров даклатасвир, при назначении дигоксина следует применять наименьшие дозы дигоксина, контролировать концентрацию дигоксина и при необходимости корректировать дозу дигоксина при сохранении контроля его концентрации в крови. Пациентам, уже получающим дигоксин, перед началом применения даклатасвира следует измерить сывороточную концентрацию дигоксина, снизить ее путем уменьшения дозы дигоксина приблизительно на 30–50% или изменением интервала между дозами и продолжить Даклатасвир саров контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Липидопонижающие средства. Даклатасвир увеличивает концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы аторвастатина, флувастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина a и симвастатина; необходим контроль таких побочных действий, связанных с применением ингибитора ГМГ- КоА -редуктазы, как миопатия.

Применение при беременности и кормлении грудью

ЛС. для которых отсутствуют клинически значимые взаимодействия с Даклатасвир саров даклатасвиром

По результатам клинических исследований лекарственных взаимодействий, отсутствуют клинически значимые изменения в экспозиции циклоспорина, эсциталопрама, этинилэстрадиола/норгестимата, метадона, мидазолама, такролимуса или тенофовира при сочетанном применении даклатасвира. Не выявлено клинически значимых изменений в экспозиции даклатасвира при одновременном применении с циклоспорином, эсциталопрамом, фамотидном, омепразолом, софосбувиром, Даклатасвир саров такролимусом или тенофовиром. Не предполагается клинически значимое лекарственное взаимодействие даклатасвира или совместно с ним применяемых пэгинтерферона, рибавирина или антацидов.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении даклатасвира у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 10 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные Даклатасвир саров побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки даклатасвира должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Неизвестен антидот при передозировке даклатасвира. Лечение передозировки даклатасвира должно состоять из Даклатасвир саров общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Из-за высокого связывания с белками плазмы (>99%) маловероятно, что диализ существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.

Передозировка

Даклатасвир не должен использоваться в виде монотерапии.

Торговые названия

Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии даклатасвиром, 372 пациента имели Даклатасвир саров компенсированный цирроз печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии у пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с некомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменение дозы даклатасвира у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым Даклатасвир саров (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии даклатасвиром у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения даклатасвира после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев. Однократные дозы даклатасвира 60 и 180 мг не имели Даклатасвир саров клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме крови и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации в плазме крови при клиническом применении.

Не изучалось применение даклатасвира для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B или ВИЧ .

Препарат даклатасвира содержит лактозу: в 1 табл. 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 нед после завершения терапии даклатасвиром.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований возможного влияния применения даклатасвира на способность управлять транспорными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные нежелательные явления отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Меры предосторожности вещества Даклатасвир

Перед назначением терапии даклатасвиром и во время ее проведения необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, проверять назначение сопутствующих ЛС и осуществлять контроль побочных реакций, связанных с сопутствующими ЛС .

Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа в результате лекарственных взаимодействий

Сочетанное применение даклатасвира и других ЛС может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к потере терапевтического эффекта даклатасвира и возможному развитию резистентности, необходимости корректировки дозы сопутствующих ЛС или даклатасвира, возможному развитию клинически значимых побочных реакций из-за увеличения экспозиции сопутствующих ЛС или даклатасвира (см. «Взаимодействие»).



Ylykudy

Интересно:

Сода кальцинированная техническая
Даклатасвир донецк
Софосбувир гагарин
Новые лекарства от гепатита б 2015 года
Ледипасвир тацинском
Купить софосбувиh в украине в киеве
Софосбувир геленджике